Saifuddin dilahirkan dari rahim seorang ibu yang bernama Siti Saudatun, istri Mohammad Zuhri pada tanggal 1 Oktober 1919 di Kawedanan Sokaraja – Tengah Banyumas Jawa Tengah.
Saifuddin dilahirkan dari keluarga yang sederhana, ibunya berprofesi sebagai perajin batik, sedangkan ayahnya seorang petani. Meskipun berasal dari keuarga yang sederhana, tetapi orang tua Saifuddin memiliki obsesi yang sangat besar. Mereka mengharapkan agar Saifuddin kelak dapat menjadi “orang besar”.
Keluarga dan lingkungan menjadi faktor penting dalam mengantar hasrat kedua orang tua Saifuddin. Pada masa kecil, pagi dan siang hari, Saifuddin belajar di Sekolah Dasar (Umum) dan Madrasah Ibtidaiyah Al-Huda Nahdlatul Ulama. Pada malam hari dia mengaji Al-Quran dan mempelajari kitab-kitab kuning di berbagai pondok pesantren yang bertebaran di daerahnya. Pada usia kanak-kanak dia telah fasih membaca Al-Quran dan mengkhatamkan beberapa kitab. Ketika berusia 13 tahun, dia sudah mengkhatamkan kitab Safinah, Qathrul Ghaits, Jurumiyah, dan kitab kuning lainnya.
Ketika berumur 17 tahun, Saifuddin ingin mengembara ke daerah lain karena hausnya ia akan ilmu pengetahuan. Kota Solo, menjadi target tujuannya untuk menambah ilmu pengetahuan. Meskipun dalam kondisi ekonomi yang tidak memungkinkan. Akan tetapi, dengan tekad dan semangat yang membara Saifuddin tetap berangkat ke kota Solo.
Di kota Solo ini, Saifuddin belajar sambil bekerja untuk membiayai sekolahnya. Awalnya ia berencana menjadi pelayan toko dan pelayan hotel, namun terdengar oleh ayahnya dan melarang rencana tersebut. Dia berusaha kerasa untuk mencari pekerjaan yang lebih baik untuk membiayai sekolahnya. Karena Saifuddin memiliki bakat menulis, maka ia melamar sebagai staf koresponden surat kabar Pemandangan yang terbit di Jakarta untuk bertugas meliput berbagai peristiwa, khususnya politik, yang terjadi di Solo.
Selain di surat kabar Pemandangan, untuk menambah penghasilan ia juga membantu surat kabar berbahasa Jawa, Darmokondo, yang terbit di Solo. Dengan penghasilan tersebut ia berhasil membiayai sekolahnya di Madrasah Mambaul Ulum sampai kelas VIII (kelas tertinggi). Pekerjaannya sebagai wartawan agak terganggu karena sekolah di Mambaul Ulum masuk siang. Karena itu dia memilih untuk pindah ke sekolah lain.
Dari Mambaul Ulum dia pindah ke Madrasah Salafiyah dan diterima di kelas tertinggi. Namun, di sekolah baru Saifuddin hanya bertahan satu bulan karena alasan serupa: waktu belajarnya siang hari. Sulit baginya meninggalkan pekerjaan sebagai wartawan, karena dengan itu dia bisa membiayai sekolahnya.
Tak lama setelah keluar dari dua lembaga pendidikan tersebut, Saifuddin belajar di lembaga pendidikan Al-Islam, juga di kelas yang paling tinggi. Di sekolah ini di merasa kerasan. Pertama, karena sekolahnya masuk pagi sehingga tidak mengganggu pekerjaannya sebagai wartawan di siang hari. Kedua, beberapa mata pelajarannya dinilai cukup menarik, misalnya tajdid (pembaruan).
Pada tahun 1938, di Gedung Habipraya, Solo, diselenggarakan Kongres Bahasa Indonesia sebagai perkembangan lebih lanjut dari Sumpah Pemuda 1928. Menurut saifuddin peristiwa ini perlu diliput karena merupakan peristiwa nasional yang “layak berita”. Selain acara ini dihadiri oleh tokoh-tokoh nasional, juga karena bahasa Indonesia harus dikuasai oleh setiap warga Indonesia. Karena itulah, Saifuddin mengikuti setiap acara dengan seksama dan meliputnya dengan lengkap. Untuk keperluan ini, dia harus meninggalkan bangku sekolah dan pesantren dalam beberapa hari.
